注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過程中經(jīng)由各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，粒徑在1～50μm、肉眼不可見，但因其可隨血液流動(dòng)卻不能被代謝而可能對(duì)人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害。20世紀(jì)30年代起研究人員開始認(rèn)識(shí)到不溶性微粒的危害，并于60、70年代間對(duì)此開展了大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，隨后不溶性微?？刂票患{入注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且其檢測(cè)方法得到不斷改進(jìn)。現(xiàn)在，有關(guān)注射劑中不溶性微?？赡軐?duì)人體造成危害的觀念已為臨床廣泛接受，過敏反應(yīng)、靜脈炎、血管栓塞、微循環(huán)堵塞、動(dòng)脈硬化、熱原反應(yīng)、肉芽腫、肺栓塞等多種與不溶性微粒有關(guān)的不良反應(yīng)都會(huì)引起醫(yī)護(hù)人員的重視。

《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑中不溶性微粒的控制僅限于粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)，對(duì)粒徑＜10μm的卻沒有具體要求，實(shí)際上，人體最小的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅有4～7μm，嬰、幼兒的毛細(xì)血管更細(xì)，只有粒徑在2μm以下的微粒才可能通過腎交換被排出體外，而粒徑為2～10μm的微粒無法被排出。微粒進(jìn)入體內(nèi)造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會(huì)直接造成局部循環(huán)障礙、引起血管栓塞或?qū)е氯庋磕[，且有短期內(nèi)可見的特點(diǎn)，而粒徑為2～10μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

已有多項(xiàng)研究表明，粒徑>10μm的微粒只占注射劑中微粒的極小部分。

選取了兩組用顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀測(cè)試某企業(yè)生產(chǎn)的兩批注射蛋白藥中不溶性微粒按粒徑的數(shù)量分布報(bào)告如下：

由上圖計(jì)算可知，粒徑＜10μm的顆粒數(shù)分別占比88.69%和96.95%，而此類顆粒在進(jìn)行配伍或復(fù)溶過程極有可能產(chǎn)生＞10μm的顆粒物；并且2-10μm不溶性微粒本身就可以對(duì)人體毛細(xì)血管造成巨大傷害。

 如下圖，為該試劑在顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀下的粒子分布圖的一角：

見微知著，對(duì)于我們?nèi)庋垭y見的注射劑不溶性微粒，卻可以對(duì)我們?nèi)祟惖拿?xì)血管造成災(zāi)難性的破壞。自2022年以來，藥監(jiān)局多次發(fā)文重視用藥安全和安全用藥，特別是大量被使用的疫苗安全更是多次被提及，相信隨著人民生活水平及人們認(rèn)知的不斷提高，對(duì)于藥物不溶性微粒的關(guān)注會(huì)越來越多，而相應(yīng)管控也會(huì)越來越嚴(yán)。這就要求藥企在研發(fā)和生產(chǎn)過程中更要了解每支、每批次樣品中不溶性微粒的可能來源及大小數(shù)量，并加以控制和改進(jìn)。